导·读
药物体内代谢、转运及作用靶点基因的遗传变异其表达水平化可通过影响药物的体内浓度和敏感性，导致药物反应个体差异。近年来随着人类基因组学的发展，药物基因组学领域得到了迅猛发展，越来越多的药物基因组学生物标记物及其检测方法相继涌现。药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具，部分上市的新药仅限于特定基因型适应症患者。
华法林是临床上常用的抗凝药物，是深静脉血栓、心房纤颤、心脏瓣膜置换术和肺栓塞等疾病的一线用药，其临床疗效和不良反应存在很大的个体差异，血药浓度过高或敏感性增加可导致严重出血事件。
除了代谢酶CYP2C9的基因多态性可以影响到华法林的疗效之外，其作用靶点维生素K环氧化物还原酶（VKORC1）以及维生素K单氧酶(CYP4F2)编码基因的多态性也在华法林需求剂量的个体差异中发挥着一定的作用。
华法林代谢基因检测
1、CYP2C9
CYP2C9是细胞色素P酶（CYP）第二亚家族中的重要成员，占肝微粒体P蛋白总量的20％。CYP2C9参与抗凝血药、抗惊厥药、降糖药、非甾体类解热镇痛抗炎药、抗高血压药以及利尿药等多种药物的羟化代谢，其中华法林、甲苯磺丁脲和苯妥因均为治疗指数较窄的药物。
CYP2C9活性变化可导致这些药物体内浓度出现较大变化，甚至导致严重药物不良反应的发生。CYPC2C9*2和CYP2C9*3均导致CYP2C9酶活性降低，CYP2C9*3纯合子个体酶活性仅为该位点野生型纯合子基因型个体的4~6％。
中国人群中CYPC2C9*2的频率为0％，CYPC2C9*3的频率为3％。CYP2C9遗传多态性导致其酶活性变化，从而导致药物代谢种族和个体差异现象。华法林由S-和R-两种消旋体构成，其中S-华法林的抗凝活性约为R-华法林的5倍。85％以上的S-华法林在体内经CYP2C9代谢为无活性的代谢产物，CYP2C9*3纯合子和杂合子基因型个体S-华法林的口服清除率分别下降90％和66％，因此华法林的给药剂量需相应降低。
美国FDA已批准修改华法林产品说明书，推荐在使用华法林前进行CYP2C9基因检测。
测定CYP2C9*3等位基因可用于指导中国人群确定华法林的起始用药剂量，并预测药物*性，结合国际标准化比值（Internationalnormalizedratio，INR）检测值，估计华法林的维持剂量，确保用药安全。
2、VKORC1
维生素k氧化还原酶是抗凝药物华法林的作用靶点。维生素K环氧化物还原酶复合物1的编码基因VKORC1的遗传变异可通过影响VKORC1表达，从而影响华法林的敏感性。
位于该基因启动子区（-GA）的单核苷酸突变rs可影响VKORC1的表达，是导致华法林用药剂量个体差异的主要原因之一。与该位点AA基因型患者相比，-GA和GG基因型患者平均华法林剂量分别增加52％（95％CI：41~64％）和％（95％CI：85~％）。
VKORC1多态性对华法林剂量影响的比重因种族而异，-GA和GG基因型对白种人华法林剂量的影响比对亚洲人的影响分别高10％和50％。总体上，VKORC1多态性在不同种族不同人群中可解释约27％华法林用药剂量的个体差异。VKORC1-A等位基因在亚洲人、白种人和黑种人群中的等位基因频率分别为91.17％、38.79％和10.81％（根据千人数据库的结果：在亚洲人、白种人和黑种人群中的等位基因频率分别为92%、40%和7%），其频率分布的种族差异与华法林用药剂量差异间具有很好的相关性。VKORC多态性同时也影响华法林用药的临床后果。
美国FDA于年批准修改华法林的产品说明书，推荐在使用华法林前对VKORC1进行基因检测；年再次修改说明书，建议结合VKORC1和CYP2C9基因型考虑华法林的初始用药剂量。
临床上也可根据考虑了VKORC1和CYP2C9基因型、年龄、身高、体重、种族、是否合用肝药酶诱导剂和是否合用胺碘酮等因素的剂量计算公式确定华法林初始用药剂量。
3、CYP4F2
CYP4F2为维生素K单氧酶，可氧化底物生成ω-羟基衍生物。CYP4F2*3可导致酶活性降低，野生型纯合子基因型个体代谢活性最高，CYP4F2*3杂合子其次，CYP4F2*3纯合子活性最低。CYP4F2*3纯合子个体酶活性下降导致维生素K浓度升高，华法林的抗凝效果增强。临床研究提示，CYP4F2*3多态性与华法林稳态剂量相关，可解释1~10％的华法林剂量个体差异。携带CYP4F2*3等位基因的个体应用华法林时出血的风险显著增加。
CPIC指南建议降低CYP4F2*3纯合子基因型个体华法林及香豆素类抗凝药（醋硝香豆素、苯丙香豆素）的用药剂量。
华法林代谢基因检测意义
通过药物基因组检测出华法林基因位点酶代谢能力，可以帮助医生准确预测患者的华法林维持剂量，可最大限度地减少基因多态性对首次达到治疗INR值的时间以及达到稳定剂量的时间的影响，减少由于过度抗凝引起的出血危险，从而实现安全用药。
派森诺助力华法林代谢基因检测
派森诺已开展华法林代谢基因检测项目，为有需要用华法林进行药物治疗的患者提供检测服务。
公司抗凝药物基因检测项目还有阿司匹林疗效基因检测、氯吡格雷代谢基因检测以及替格瑞洛疗效基因检测项目。
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派森诺生物成立于年4月，是一家致力于为健康医学、生命科学等领域提供分子生物学技术服务及大数据挖掘与分析服务的高新技术企业。公司总部位于上海，在南京、香港等地设有多家全资子公司，并拥有当前世界上领先的基因测序平台和大数据计算平台。具有完全自主研发的创新技术和成果，已取得授权及受理发明专利、软件著作权余项；合作项目论文多次发表在Nature、Lancet等生物科学、医学权威期刊。公司业务覆盖全国，远涉澳洲、欧洲和美洲，并在国内28个省市设立了办事处，与全球多所高校、医院及多家科研机构建立了紧密合作关系。派森诺生物始终秉承“解析序列诠释生命”的企业使命，致力于为广大生命科学、医学工作者提供先进的科研及临床应用解决方案。
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